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HIF与皮肤

来源:荣格国际个人护理品生产商情

发布时间:2019年11月15日下午 01:11:31

每年的诺贝尔奖都会在化妆品市场上掀起热潮。  
每年的诺贝尔奖都会在化妆品市场上掀起热潮。
 
HIF—低氧诱导因子的发现者威廉•乔治•凯林(WilliamG.Kaelin,Jr.)、彼得•约翰•拉特克利夫(SirPeterJ.Ratcliffe)、格雷格•伦纳德•塞门扎(Gregg.L.Semenza)获得了今年诺贝尔医学和生理学奖,一时间,全网都在讨论HIF。他们的研究揭示了细胞如何适应氧水平不断变化的秘密,而氧与一切生命活动都紧密相关。
 
那么,今年这个HIF是什么,与美容、衰老有什么关系呢?
 
图1 2019年诺贝尔医学和生理学奖获得者威廉•乔治•凯林 (William G. Kaelin, Jr.)、彼得•约翰•拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe)、 格雷格•伦纳德•塞门扎(Gregg. L. Semenza)
 
什么是HIF
 
20世纪70年代首次发现在低氧条件下可以延长哺乳动物细胞寿命,在3%氧浓度下培养的间充质干细胞与在20%氧气环境下培养的细胞相比,衰老延迟。对这些现象的深入研究,揭示了HIF—hypoxia-induciblefactor的缩写,即低氧诱导因子(生物医学中的“因子”、“factor”,通常指蛋白质),是一个二聚体的蛋白质,由两个特性不同的部分(亚基)构成,分别是HIF-1α和HIF-1β。HIF-1β在细胞中稳定表达,而在低氧情况下HIF-1α会增加。
 
在氧水平正常情况下,由于泛素系统的作用,HIF-1α会被不断降解,而降解过程又受到一个酶的调控,即氧敏感性的“脯氨酸羟化酶(prolyl-hydroxylase,PHD)”,同时,需要铁离子(Fe)的参与(图2,左),从而阻止HIF与细胞核的结合。低氧或缺铁环境下,PHD不羟化HIF-1α,这样,HIF-1α就能稳定,与HIF-1β形成二聚体,并且转移到细胞核(图2,右),与低氧诱导因子反应元件(HIF-responsiveelements,HREs;生物医学中的“元件”、“element”,多指一段基因序列)结合,启动一系列下游基因,以应对乏氧的状态[1,2]。
 
图2 HIF的降解机制(左)及去铁胺、去铁酮通过螯合铁离子阻止HIF降解(右)
 
由于生命活动中随时要面临多种挑战—包括氧水平的变化,因此,HIF的存在是细胞能够稳定活动的重要因子,对许多生理过程至关重要,如缺氧的适应性反应、血管生成和新生、轴突引导和衰老等。
 
HIF-1与皮肤
 
HIF-1在维护皮肤稳态中发挥重要作用,它主要表达于表皮基底层细胞中。HIF-1α可以引起下游100多个基因的反应,这些基因相关的生理过程有血管新生、细胞增殖、迁移、葡萄糖代谢等。研究发现HIF-1可以调控表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞的迁移,因而对维护皮肤的稳态、损伤愈合、真皮组织修复具有重要作用。
 
研究发现,HIF-1上调(增多)可以显著促进角质形成细胞(即有生命活力的表皮细胞)生长,促进生成表皮结构。HIF-1若在角质形成细胞中过度表达,则可以促进血管生成。同时,HIF-1可以促进层粘连蛋白-332表达,这是一种细胞外的糖蛋白,其主要作用是连接上皮和间叶组织(在皮肤,就是真皮和表皮的连接)。如果阻断HIF在角质形成细胞中的表达,就会让层粘连蛋白-332减少,从而减弱真表皮之前的连接[2]。
 
进一步地,HIF-1与皮肤衰老和上皮化有关。缺乏HIF-1,促进衰老,并且影响皮肤的再上皮化[3](注:reepithelialization,是指上皮受到损伤后,损伤区域重新被上皮细胞覆盖的过程。再上皮化是皮肤、粘膜等部位损伤修复的重要过程。对于医美术后等情况,促进再上皮化是护理的核心目标之一)。
 
有趣的是,体外试验发现,中波紫外线(UVB)可以诱导HIF-1α和血管生成因子上调[4],当然,这并不代表UVB可以帮助我们抵抗衰老—而是应当换一个角度去理解,即:UVB损伤细胞,HIF-1α作为一种补偿和修复机制被激活了。
 
图3 随着衰老,HIF 系统的变化:HIF- 1α减少,PHD增加,作用的目标基因 (VEGF 和Glut-1) 下调,低氧适应能力减弱。图片引用和重制自[5]
 
HIF-1与衰老
 
业已证明,随着衰老,HIF-1α与细胞核的结合减少了[5]。许多研究都已经证明热量限制(低热量)饮食可以延长寿命,而在热量限制时,可以激活肝脏中的HIF-1α。
 
HIF-1是促进修复的,这样它就可能对抗与皮肤衰老过程中的损伤,因为现在多数人认为皮肤衰老在病理学上与慢性炎症的损伤相似。再生医学中,有人使用质粒转导之类的方法促进HIF-1表达,从而促进组织的再生。但这显然是很复杂的。前面提到,由于HIF-1α的降解需要氧和铁离子的参与,假如能够模拟这种状态,就可以减少HIF-1α的降解,这听起来真是令人兴奋!
 
怎么做呢?AndreaPagani等[4]觉得去铁胺(deferoxamine)、去铁酮(deferiprone)、二甲基乙二酰甘氨酸(dimethyloxalylglycine)[6]可能达到这样的效果,因为这类螯合剂可以螯合铁离子(图2,右)。
 
然而,下结论似乎还早了一点,因为用这些螯合剂制造低铁的环境,对相关细胞—特别是角质形成细胞和成纤维细胞有什么影响,尚不清楚。HIF也是癌细胞常用的工具—由于癌细胞要活跃地代谢,因此常常处于缺氧环境中,于是癌细胞就会利用HIF系统来适应乏氧环境。更让人感到疑惑的是活性氧簇(ROS)与HIF之间的微妙平衡—学界普遍认为,ROS是导致衰老的重要因素,但如果让线粒体的呼吸功能(注意:这里的呼吸实际上是电子呼吸链,已不涉及气体交换)受抑制,产生更多的ROS,反而可能诱导HIF,HIF进而可能有助于延长试验动物的寿命[1]。
 
有极初步的专利[7],论及了利用HIF系统来治疗皮肤衰老,以及如何筛选提升HIF的方法,只是至今还没有看到HIF在美容护肤中的广泛应用。这或许是一片蓝海,也许是一个泥潭。HIF如何与护肤品结合起来,还不能肯定;可以肯定的是:下一轮的国家自然科学基金及各级其他基金的申请项目中,将会有一波HIF的热潮,就如同去年的自噬一样。
 
 
 
参考文献:
 
[1]Hwang A B, Lee S. Regulation of life span by mitochondrial respiration: the HIF-1 and ROS connection [J]. Aging-us, 2011,3(3):304-310.
 
[2]Pagani A, Aitzetmüller M M, Brett E A, et al. Skin Rejuvenation through HIF-1α Modulation [J]. Plastic and Reconstructive Surgery, 2018,141(4):600e-607e.
 
[3]Rezvani H R, Ali N, Serrano-Sanchez M, et al. Loss of epidermal hypoxia-inducible factor- 1α accelerates epidermal aging and affects reepithelialization in human and mouse [J]. Journal of Cell Science, 2011,124(24):4172-4183.
 
[4]Li Y, Bi Z, Yan B, et al. UVB radiation induces expression of HIF-1α and VEGF through the EGFR/ PI3K/DEC1 pathway [J]. International Journal of Molecular Medicine, 2006,18(4):713-719.
 
[5]Katschinski D M. Is there a molecular connection between hypoxia and aging? [J]. Experimental Gerontology, 2006,41(5):482-484.
 
[6]Shafighi M, Olariu R, Fathi A R, et al. Dimethyloxalylglycine stabilizes HIF-1α in cultured human endothelial cells and increases randompattern skin flap survival in vivo [J]. Plastic and Reconstructive Surgery, 2011,128(2):415-422.
 
[7]Johnson R S, Peyssonnaux C, Nizet V, et al. Hif Modulating Compounds and Methods of Use Thereof, 11/883,692 [P]. 2008-9-4.
 
 

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